长链非编码RNA研究进展周刊（8期）

小贴士

非编码RNA（ncRNA）是一组缺乏蛋白编码的内源RNA，分为小RNA和长链非编码RNA（lncRNA）。之前的研究多关注蛋白编码基因，对ncRNA功能知之甚少，甚至称其为转录“噪音”。然而，近年来的研究发现，ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来，该领域就成为研究热点，而关于长链非编码RNA（lncRNA）的研究则是ncRNA研究的重点，相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。下面就一起浏览一下近期都有哪些相关的报道吧：

往期内容回顾：

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长链基因间非编码RNA的功能和独特特征

期刊：NatureReviews Molecular Cell Biology   IF：46.602

长链基因间非编码RNA（lincRNA）基因具有区别于mRNA编码基因不同的特征和运动能力，例如重塑染色质和基因组结构，RNA稳定化和转录调节，包括增强子相关活性等功能。目前注释为编码lincRNA的一些基因包括小的开放阅读框（smORF）和具有编码功能的多肽，因此可以更适当地分类为编码RNA。lincRNA可能通过多种机制广泛地调节具有显著组织特异性的相邻基因的表达，突出了我们对非编码基因组的快速发展的理解。

图1 长链基因间非编码RNA不同的功能

2

lncRNA Zeb2-NAT的沉默有利于衰老成纤维细胞的重编程并保护干细胞多能性

期刊：Nature Communications  IF：12.124

来自Instituto de Medicina Molecular(iMM) JoãoLoboAntunes的研究人员发现操纵单个RNA分子可恢复细胞衰老。随着时间的推移，细胞逐渐衰老，促成了疾病的发展。诱导细胞再生是用于对抗与细胞衰老有关疾病的策略之一。然而，衰老细胞往往对旨在诱导再生的任何类型的操作具有高度的抗性。

由Bruno de Jesus和Mariado Carmo-Fonseca领衔的研究小组利用转基因小鼠模型来研究细胞衰老和再生。他们发现，与年轻小鼠细胞相比，来自衰老小鼠皮肤的细胞产生了较高量的名为Zeb2-NAT的长链非编码RNA分子。通过减少该特定RNA分子的量，有可能有效地再生衰老细胞。

本研究发现，衰老小鼠成纤维细胞表达更高水平的Zeb2，一种激活上皮细胞间质转换的转录因子。Zeb2蛋白的合成受到名为Zeb2-NAT的天然反义转录物的控制。研究表明转染特定LNA Gapmers的成纤维细胞会诱导Zeb2 NAT转录和Zeb2蛋白的下调，并增强衰老成纤维细胞重编程为多能细胞。进一步研究证明Zeb2-NAT的表达是受胚胎干（ES）细胞中分化刺激激活的。通过敲低Zeb2-NAT，能够维持ES细胞在多能性基态中的稳定性。

图2 敲低Zeb2-NAT可增强衰老成纤维细胞的重编程

3

利用捕获长读长测序对全长长链非编码RNA进行高通量注释

期刊：Nature Genetics    IF：27.959

基因及其转录本的准确注释是基因组学的基础，但是目前还没有可以将高通量和准确性结合起来的注释技术。参考基因的收集仍然是不完整的——许多基因模型是片段化的，还有数以千计的uncataloged基因，特别是对于长链非编码RNAs（lncRNAs）。为了加速lncRNA注释，GENCODE联盟开发了Capture Long Seq (CLS)，将靶向RNA捕获和第三代长读长测序相结合。

来自Centre for Genomic Regulation的研究人员对GENCODE中人类和小鼠组织中的lncRNA进了再注释实验，分别获得了3,574和561个基因座的新转录物模型。CLS大约是目标基因座注释复杂度的两倍，优于现有的短读长技术。由CLS产生的全长转录物模型使我们能够明确地表征lncRNAs的基因组特征，包括启动子和基因结构以及蛋白质编码潜力。因此，CLS消除了转录组注释中长期存在的瓶颈，并以高通量产生全长转录模型。

图3 利用CLS方法扩展GENCODE lncRNA注释

4

前列腺癌相关的lncRNAs

期刊：Cancer Letters   IF：6.375

长链非编码RNA（LncRNA）被定义为不编码任何蛋白质的RNA转录物，其长度超过200nt。 基于高通量测序技术的最新进展，已经将大量的lncRNAs表征为在各种生物学过程以及病理状态中起重要作用的功能性转录物。在前列腺癌的研究领域中，几个关键的lncRNAs已经被确定为这种疾病病理生理学中新的参与者，并且这几个lncRNA主要受雄激素及其同源受体的调控。来自埼玉医科大学的研究人员揭示了这些前列腺癌相关lncRNAs的研究现状和未来前景。

研究表明，前列腺癌相关的lncRNA具有全面调节肿瘤发生中不同细胞过程的功能。 lncRNA表达的失调将有助于原发性前列腺癌的发展以及CRPC（去势抵抗性前列腺癌）的疾病进展。关于内分泌治疗抵抗的治疗困难，具有癌症特异性表达模式的lncRNAs将是晚期前列腺癌替代治疗十分有前景的靶标。

图4 lncRNA在前列腺癌病理生理学中的作用模式

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Int J Pediatr Otorhinolaryngol:过敏性鼻炎小鼠中lncRNA和mRNA表达谱的芯片分析

本研究中，研究人员进行了鉴定CD4+ T细胞中的lncRNAs对过敏性性鼻炎（AR）的影响的研究。在AR小鼠模型和对照中，研究人员利用基因芯片分析来鉴定CD4+ T细胞中的lncRNA和mRNA的表达情况，利用qRT-PCR进行验证，利用GO和KEGG富集分析来揭示相关的信号通路，并进行了共表达网络分析来寻找与这些信号通路高度相关的lncRNAs。

研究发现，在2个小组比较中，总共有158个差异表达的lncRNAs，其中110个上调表达，48个下调表达。并且钙离子通道的正向调控、B细胞激活、趋化因子信号通路和钙信号通路也许与AR中T细胞的发育相关。研究人员还发现T细胞分化相关通路中，差异表达的mRNA与许多异常表达的lncRNAs相关。

研究人员表明，他们的研究首次揭示了在CD4+ T细胞中lncRNAs差异表达的情况，这可能为AR发病机理的认识提供了线索，并为减缓AR提供了新的治疗靶标。

图5 lncRNA-mRNA共表达网络

参考文献

1.Ransohoff JD, Wei Y, Khavari PA. (2017) The functions and unique featuresof long intergenic non-coding RNA. NatRev Mol Cell Biol [Epubahead of print].

2. Bernardes de Jesus B,Marinho SP, Barros S, Sousa-Franco A, Alves-Vale C, Carvalho T, Carmo-FonsecaM. (2018) Silencing of the lncRNA Zeb2-NAT facilitates reprogramming of agedfibroblasts and safeguards stem cell pluripotency. Nat Commun 9(1):94.

3.Lagarde J,Uszczynska-Ratajczak B, Carbonell S, Pérez-Lluch S, Abad A, Davis C, GingerasTR, Frankish A, Harrow J, Guigo R, Johnson R. (2017) High-throughput annotationof full-length long noncoding RNAs with capture long-read sequencing. Nat Genet 49(12):1731-1740.

4.Mitobe Y,Takayama KI, Horie-Inoue K, Inoue S. (2018) Prostate cancer-associated lncRNAs.Cancer Lett [Epub ahead of print].

5.Ma Y， Shi L， Zheng C et al.Microarray analysis of lncRNA and mRNA expression profiles in mice withallergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. Jan 2018.

本周lncRNA相关报道就讲到这里了，下期见~

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